38/09 RE-COVER TM: Dabigatranetexilat genau so wirksam wie gut eingestellte Warfarin-Therapie in der Behandlung akuter venöser Thromboembolien - bei weniger Blutungen

06 Dezember 2009

Weiterer Meilenstein für direkten Thrombininhibitor

 

Im Vergleich zu einer gut eingestellten Warfarin-Therapie zeigte Dabigatranetexilat :

• Eine vergleichbare Wirksamkeit bei der Reduktion rezidivierender venöser Thromboembolien (VTE) und VTE-bedingter Todesfälle
• Signifikant weniger Blutungsereignisse
• Eine bestätigte Leberverträglichkeit

Auf der Jahrestagung der American Society of Hematology(1) in New Orleans, USA, präsentierte Boehringer Ingelheim erstmals die äußerst positiven Ergebnisse der Meilensteinstudie RE-COVER )^TM, dem am weitesten fortgeschrittenen Studienprogramm zur Beurteilung eines neuartigen Gerinnungshemmers in der Behandlung akuter venöser Thromboembolien (VTE). Die Daten wurden parallel online im renommierten The New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Der orale direkte Thrombininhibitor Dabigatranetexilat (150 mg zweimal täglich) zeigte eine Wirksamkeit in der Prävention rezidivierender VTE, die mit der einer gut eingestellten Warfarin-Therapie vergleichbar war (2,4 Prozent vs. 2,1 Prozent der Patienten, Hazard Ratio 1,10, 95%-KI 0,65 bis 1,84, p<0,001 für die präspezifizierte Nichtunterlegenheitsgrenze). Hinsichtlich der Sicherheit zeigte Dabigatranetexilat bei schweren oder klinisch relevanten nicht-schweren Blutungen eine signifikante Reduktion um 37 Prozent (p=0,002). Die schweren Blutungen waren unter Dabigatranetexilat (20 Patienten, 1,6 Prozent) und Warfarin (24 Patienten, 1,9 Prozent) vergleichbar häufig. Bei den Blutungen jeglicher Art führte Dabigatranetexilat zu einer signifikanten Reduktion um 29 Prozent (p=0,0002) verglichen mit Warfarin. Diese herausragenden Ergebnisse wurden ohne jegliche Hinweise auf Leberprobleme erzielt.(1)

"Die Ergebnisse der RE-COVER^TM-Studie sind ein lang erwarteter Durchbruch in der Therapie venöser Thromboembolien. Dabigatranetexilat bietet nicht nur eine effektive Therapie zur Prävention rezidivierender VTE, sondern weist dabei auch ein geringeres Blutungsrisiko als Warfarin auf", kommentierte Dr. Sam Schulman, Studienleiter von der McMaster University in Hamilton, Kanada. "Warfarin ist eine hoch wirksame Therapie, wenn die Blutgerinnungswerte der Patienten in dem engen therapeutischen Fenster gehalten werden. In klinischen Studien ist das der Fall, doch in der klinischen Praxis wird selten eine ausreichende Kontrolle erreicht und beibehalten. Dadurch sind die Patienten nur schlecht vor VTE geschützt oder haben ein Blutungsrisiko. Mit Dabigatran steht uns eine Therapie zur Verfügung, die unsere Patienten effektiv und sicher schützt, und zwar ohne dass ein regelmäßiges Gerinnungsmonitoring oder Dosisanpassungen nötig wären."

Venöse Thromboembolien (VTE) - zu denen die tiefe Venenthrombose (TVT) und deren potenziell tödliche akute Komplikation, die Lungenembolie (LE), zählen - sind die dritthäufigsten kardiovaskulären Erkrankungen weltweit (nach koronarer Herzkrankheit und Schlaganfall)(2). Jährlich sind circa 1,5 Millionen Europäer(3) und 3 Millionen Amerikaner(4) von einer VTE betroffen, die in Europa mehr als doppelt so viele Menschen wie AIDS, Brustkrebs, Prostatakrebs und Verkehrsunfälle zusammen tötet.(3)

In diesem Jahr erbrachte die RE-LY®-Studie (18.113 Patienten in 44 Ländern weltweit) bereits bahnbrechende Ergebnisse für Dabigatranetexilat, das Warfarin überzeugend in der Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern schlug.(5)

Die aktuellen Leitlinien empfehlen die Behandlung einer akuten VTE mit Antikoagulanzien, um der Bildung neuer Gerinnsel und der Vergrößerung vorhandener Gerinnsel vorzubeugen und das Risiko für ein postthrombotisches Syndrom oder thromboembolischen pulmonalen Hochdruck zu reduzieren. Diese chronischen Zustände können zu schwerer Krankheit und hohen ökonomischen Belastungen führen. Der aktuelle Behandlungsstandard sieht die Kurzzeitanwendung von niedermolekularem Heparin zur Therapieeinleitung im Krankenhaus mit anschließender Fortsetzung der Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA, beispielsweise Warfarin oder Marcumar) vor.(5,7) Diese Vorgehensweise bietet eine dreifache Reduktion eines VTE-Rezidivs, und eine längere Therapiedauer reduziert dieses Risiko um 50 Prozent.(8,9)

VKA sind zwar hoch wirksame Antikoagulanzien, jedoch weisen sie verschiedene Einschränkungen auf, die eine Beibehaltung der Blutgerinnungswerte der Patienten im engen therapeutischen INR-Bereich von 2,0-3,0 erschweren. Dadurch ist ein häufiges Gerinnungsmonitoring zur Gewährleistung der Sicherheit der Patienten und der Wirksamkeit erforderlich. Selbst bei einem engmaschigen Gerinnungsmonitoring wie in einer klinischen Studie sind die Patienten nur etwa die Hälfte der Zeit in diesem engen therapeutischen Fenster eingestellt; in der klinischen Praxis ist dies meist noch seltener der Fall.(10) Außerhalb dieses engen therapeutischen Bereichs liegt die Blutungsrate bei 44 Prozent und die Rate thromboembolischer Ereignisse bei 48 Prozent.(11)

Dabigatranetexilat führt zu einer effektiven, vorhersagbaren und zuverlässigen Gerinnungshemmung. Der Wirkstoff hat nur ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und zeigt keine Nahrungsmittelinteraktionen. Dabigatranetexilat erfordert routinemäßig weder ein Gerinnungsmonitoring noch eine Dosisanpassung. Im Gegensatz zu Vitamin-K-Antagonisten, die variabel über verschiedene Gerinnungsfaktoren wirken, entfalten direkte Thrombininhibitoren ihre starken antithrombotischen Effekte, indem sie spezifisch die Aktivität sowohl von freiem als auch von im Gerinnsel gebundenem Thrombin hemmen, dem Schlüsselenzym für die Bildung von Blutgerinnseln (Thromben).

Dabigatranetexilat in der VTE-Therapie wird insgesamt in vier Studien mit 8.900 Patienten untersucht: So werden RE-COVER^TM und RE-COVER^TMII zur VTE-Akuttherapie und RE- MEDY^TM und RE-SONATE^TM zur VTE-Sekundärprävention durchgeführt. Die Ergebnisse der RE-COVER^TM -Studie und die sehr positiven Ergebnisse der RE-LY®-Studie(5) ergänzen die beständig wachsende Datenbank des umfangreichen klinischen Studienprogramms RE-VOLUTION® mit über 38.000 Patienten, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabigatranetexilat bei den verschiedensten akuten und chronischen thromboembolischen Erkrankungen belegt.

"Nach den herausragenden Ergebnissen der RE-LY®-Studie bedeuten diese beeindruckenden neuen Daten, dass Dabigatranetexilat das Potenzial hat, für noch mehr Patienten einen Nutzen zu bieten und Warfarin als Therapie der Wahl zu überholen", kommentierte Prof. Dr. Dr. Andreas Barner, Sprecher der Unternehmensleitung von Boehringer Ingelheim. "Wir freuen uns darauf, diese Daten den Zulassungsbehörden vorzulegen, so dass die Ergebnisse dieser Meilensteinstudie in die klinische Praxis übertragen werden können."

Die RE-COVER^TM-Studie (1)

Die RE-COVER^TM-Studie ist eine weltweite, randomisierte, doppelblinde Phase- III -Studie in Parallelgruppen zur Beurteilung der Nicht-Unterlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Warfarin in der VTE-Akuttherapie. Es sollte geprüft werden, ob orales Dabigatranetexilat (150 mg zweimal täglich) bei einer sechsmonatigen Behandlung akuter symptomatischer venöser Thromboembolien, im Anschluss an eine Anfangsbehandlung (5-11 Tage) mit einem parenteralen Antikoagulans, genauso sicher und wirksam wie Warfarin ist (INR 2,0-3,0). An der Studie nahmen 2.539 Patienten teil. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine Kombination aus rezidivierenden symptomatischen VTE und durch VTE bedingten Todesfällen. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren: Kombination aus rezidivierenden symptomatischen VTE und Gesamtmortalität, symptomatische TVT, symptomatische Lungenembolie; durch VTE bedingte Todesfälle und Gesamtmortalität. Die Sicherheitsendpunkte umfassten: Inzidenz von Blutungsereignissen, unerwünschte Ereignisse, Vitalzeichen und Laborparameter, insbesondere Leberfunktionstests, sowie akutes Koronarsyndrom ( ACS ).

Dabigatranetexilat

 

Dabigatranetexilat steht an der Spitze einer neuen Generation oraler Antikoagulanzien - direkte Thrombininhibitoren (DTI) -, die den großen medizinischen Bedarf nach Arzneimitteln zur Prävention und Behandlung akuter und chronischer thromboembolischer Erkrankungen decken sollen. Seit seiner Zulassung wird Pradaxa® in über 40 Ländern für die Primärprophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (Blutgerinnsel) bei Erwachsenen nach elektivem Hüft- oder Kniegelenkersatz angewendet.

RE-LY®: Die bisher größte Endpunktstudie zum Vorhofflimmern (5, 12)

Die Ergebnisse der weltweiten, randomisierten Phase- III -Studie RE-LY® mit 18.113 Patienten in mehr als 900 Prüfzentren in 44 Ländern belegten bei Patienten mit Vorhofflimmern eine signifikante Reduktion des Risikos für Schlaganfälle und systemische Embolien um 34 Prozent (p<0,001) durch Dabigatranetexilat in der Dosierung 150 mg zweimal täglich verglichen mit einer gut eingestellten Warfarin-Therapie. Dabei wurde das Risiko für schwere Blutungen nicht erhöht. Unter der zweiten getesteten Dosierung von Dabigatranetexilat, 110 mg zweimal täglich, zeigte sich eine vergleichbare Reduktion des Risikos für Schlaganfälle und systemische Embolien wie unter der gut eingestellten Warfarin-Therapie. Dabigatranetexilat senkte dabei aber gleichzeitig die Rate schwerer Blutungen um beeindruckende 20 Prozent (p=0,003) verglichen mit Warfarin.

Ebenso eindrucksvoll waren die Ergebnisse zu den wichtigsten sekundären und weiteren Endpunkten. So führten beide Dosierungen von Dabigatranetexilat (150 mg bzw. 110 mg zweimal täglich) zu einer überlegenen Reduktion hämorrhagischer Schlaganfälle (RRR 74 Prozent, p<0,001 bzw. RRR 69 Prozent, p<0,001) im Vergleich zu Warfarin. Unter der höheren Dosierung (150 mg zweimal täglich) kam es zu einer Reduktion der vaskulären Mortalität (RRR 15 Prozent, p= 0,04).

Hinsichtlich der Sicherheitsendpunkte zeigten beide Dosierungen eine überlegene Reduktion lebensbedrohlicher und intrakranieller Blutungen sowie der Blutungen insgesamt. Diese klaren Vorteile der Substanz gingen nicht mit einer Lebertoxizität einher.

Die Studie untersuchte, ob Dabigatranetexilat (in zwei verblindeten Dosierungen) Patienten mit Vorhofflimmern ebenso wirksam vor Schlaganfällen schützt wie eine gut eingestellte Warfarin-Therapie (INR-Bereich von 2,0-3,0), die offen verabreicht wurde. Eingeschlossen wurden Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und mindestens einem weiteren wichtigen Risikofaktor für einen Schlaganfall (vorausgegangener ischämischer Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, systemische Embolie, linksventrikuläre Dysfunktion, Alter größer 75 Jahre, Alter größer 65 Jahre mit Diabetes mellitus, Vorgeschichte von koronarer Herzkrankheit oder Bluthochdruck). Die Patienten wurden im Durchschnitt zwei Jahre, mindestens jedoch ein Jahr lang beobachtet.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Inzidenz von Schlaganfällen (einschließlich hämorrhagischer Schlaganfälle) und systemischen Embolien. Die sekundären Endpunkte umfassten die Gesamtmortalität sowie die Inzidenz von Schlaganfällen (einschließlich hämorrhagischen), systemischen Embolien, Lungenembolien, akutem Myokardinfarkt und vaskulär bedingten Todesfällen (einschließlich Tod durch Blutungen). Zusätzliche Sicherheitsendpunkte umfassten schwere und leichte Blutungen, intrakranielle und intrazerebrale Blutungen, erhöhte Lebertransaminase- und Bilirubinwerte sowie Leberfunktionsstörungen.

Das statistische Studiendesign erlaubte einen Test auf Überlegenheit gegenüber dem Vergleichspräparat im Anschluss an den erbrachten Nachweis der Nichtunterlegenheit.

Die RE-LY®-Studie wurde von Prof. Dr. Salim Yusuf, Professor der Epidemiologie und Kardiologie, Population Health Research Institute McMaster University, Hamilton, Kanada, und Prof. Dr. Lars Wallentin, Professor der Kardiologie an der Universitätsklinik Uppsala in Schweden, geleitet. Co-Studienleiter waren: Prof. Dr. Stuart Connolly, Professor der Medizin und Leiter der Division of Cardiology, McMaster University Hamilton, Kanada, und Prof. Dr. Michael Ezekowitz, Vice President, Lankenau Institute for Medical Research, Wynnewood, PA, USA. Das unabhängige Datenbankmanagement und die primäre Datenanalyse erfolgten durch das Population Health Research Institute in Hamilton , Ontario , Kanada.

Das RE-VOLUTION®-Studienprogramm

 

RE-COVER^TM ist Teil des umfangreichen klinischen Studienprogramms RE-VOLUTION® von Boehringer Ingelheim, das die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabigatranetexilat im direkten Vergleich mit der derzeitigen Standardtherapie untersucht und an dem über 38.000 Patienten teilnehmen werden. Neben der RE-COVER^TM-Studie umfasst das RE-VOLUTION®-Studienprogramm weitere Studien in den folgenden Indikationen:

• Primärprävention venöser Thromboembolien (VTE): RE-NOVATE®, RE-NOVATE® II, RE-MODEL® und RE-MOBILIZE®
• Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) im Rahmen der RE-COVER^TM-II-Studie
• Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern (AF): Die Ergebnisse der RE-LY®-Studie wurden auf dem ESC -Kongress im August 2009 vorgestellt
• Sekundärprävention bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom: Die Ergebnisse der Phase-II-Studie RE-DEEM^TM wurden auf dem AHA-Kongress im November 2009 vorgestellt
• VTE-Sekundärprävention im Rahmen der RE- MEDY^TM - und der RE-SONATE^TM-Studie

Referenzen

(1) Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Dabigatran etexilate versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361. Published online 6 December 2009
(2) Hawkins D. The role of oral direct thrombin inhibitors in the prophylaxis of venous thromboembolism. Pharmacotherapy 2004;24:179S-183S
(3) Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe . Thromb Haemost 2007;98:756-64
(4) White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003;107[23 suppl 1]:I4-I8
(5) Connolly S, Ezekowitz D, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med 2009;361:1139-51
(6) Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 2008;133:454S-545S
(7) AWMF-Leitlinie 003/001: Prophylaxe der venösen Thromboemblie (VTE). Finale Version vom 18. März 2009
(8) Brandjes D, Heijboer H, Buller H, et al. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Eng J Med 1992;327:1485-9
(9) Schulman S, Rhedin AS , Lindmarker P, et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. N Eng J Med 1995;332:1661-5
(10) Willey VJ, Bullano MF, Reynolds M et al. Management patterns and outcomes of patients with venous thromboembolism in the usual community practice setting. Clin Ther 2004;26(7):1149-59
(11) Oake N, Fergusson DA, Forster AJ, et al. Frequency of adverse events in patients with poor anticoagulation: a meta-analysis. CMAJ 2007;176:1589-94
(12) Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A, et al. Rationale and design of RELY: Randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J 2009;157: 805-10

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